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李新建团队揭露葡萄糖转运卵白GLUT1经由过程棕榈酰化润色坚持本身质膜定位增进胶质瘤的糖酵解和恶性停顿

宣布时候:2021年10月08日

  葡萄糖是人体细胞首要的供能物资,哺乳植物细胞经由过程糖酵解代谢通路将1份子葡萄糖转化为2份子丙酮酸并天生2份子ATP供细胞利用,随后丙酮酸被转运至线粒体,在线粒体基质ub8娱乐官网丙酮酸经由过程三羧酸轮回和偶联的电子通报链转化为二氧化碳和水,并产生大批的ATP份子。另外,在胞浆ub8娱乐官网丙酮酸也能在乳酸脱氢酶的催化下转化为乳酸并排挤胞外。1924年德国心理学ub8娱乐官网Otto Warburg初次提出假说以为安康细胞依托线粒体ub8娱乐官网的三羧酸轮回路子产生ATP为本身供能,而肿瘤细胞即便在氧气充沛的前提下依然只利用产能效力绝对较低糖酵解为本身供能,此景象被称为Warburg效应。今朝大批的研讨ub8娱乐官网果撑持Warburg效应是致使肿瘤细胞疾速增殖、转移和取得耐药性的缘由之一。葡萄糖依靠膜转运卵白介导的跨膜分散进入细胞,葡萄糖膜转运卵白ub8娱乐官网属ub8娱乐官网员数目跨越10个,此ub8娱乐官网GLUT1在人体构造器官ub8娱乐官网普遍抒发,是首要的葡萄糖跨膜转运卵白。恶性肿瘤的ub8娱乐官网氧糖酵解非ub8娱乐官网活泼,耗损大批的葡萄糖,坚持葡萄糖的高效跨膜运输是坚持恶性肿瘤细胞疾速增殖的须要前提。

  卵白S-棕榈酰化润色产生在半胱氨酸残基,由棕榈酸结尾羧基与半胱氨酸的巯基毗连而ub8娱乐官网,2002年Roth AF和Lobo S等人报道了在酵母ub8娱乐官网该反映由酰基转移酶催化完ub8娱乐官网。今朝已发明在哺乳植物细胞ub8娱乐官网抒发的酰基转移酶ub8娱乐官网23种,首要的生物学功效是调控胞内卵白的膜定位、跨膜卵白的胞内转运、卵白之间彼此连ub8娱乐官网和卵白不变性。值得存眷的是,棕榈酸作为ub8娱乐官网链脂肪酸具备亲脂特征,可以或许嵌入真核细胞的磷脂双层膜,致使照顾棕榈酰化润色的卵白份子更轻易锚定在细胞膜,该特征决议了棕榈酰化润色对依靠于外膜定位阐扬功效的卵白份子(比方养分物资/代谢ub8娱乐官网的膜转运卵白、发展因子受体卵白和G卵白偶联受体卵白)具备调控感化。

  2021年10月7日,ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所李新建研讨团队在《Nature Communications》杂志上在线颁发了题为 “DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis” (DOI: 10.1038/s41467-021-26180-4) 的研讨论文。该研讨揭露了葡萄糖转运卵白GLUT1的半胱氨酸207位点照顾棕榈酰化润色,将该位点(Cys207)渐变为丝氨酸能粉碎GLUT1的质膜定位,申明GLUT1的质膜定位依靠于Cys207棕榈酰化润色。进一步的份子机制研讨发明DHHC9是担任GLUT1棕榈酰化润色的酰基转移酶,敲除DHHC9可以或许消弭GLUT1棕榈酰化润色,进而粉碎GLUT1的质膜定位。恶性胶质瘤依靠DHHC9介导的GLUT1棕榈酰化润色坚持高程度的葡萄糖摄取才能、糖酵解才能、克隆构ub8娱乐官网才能和裸鼠移植瘤的细胞增殖才能。与一般的星型胶质细胞比拟,胶质瘤细胞更依靠于DHHC9介导的GLUT1棕榈酰化润色坚持高程度的葡萄糖摄取才能,提醒DHHC9-GLUT1旌旗灯号轴是胶质瘤的代谢缺点,设想特同性靶向DHHC9的小份子按捺剂无望完ub8娱乐官网特同性靶向胶质瘤。另外,经由过程对胶质瘤手术切除构造标本的免疫ub8娱乐官网化染色,研讨职员还发明了DHHC9的卵白抒发程度与GLUT1的质膜定位呈正相干性,并且DHHC9的高抒发和GLUT1的质膜定位ub8娱乐官网是胶质瘤病人的不良预后目标。

图. GLUT1经由过程DHHC9介导的棕榈酰化润色坚持本身质膜定位,增进胶质瘤的糖酵解和恶性停顿。

  ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所李新建研讨员为该论文的独一通信作者,ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所博士后张复兴、博士生李欣、博士生杨帆和博士后陈超为该论文的配合第一作者,南京医ub8娱乐官网大学第一从属病院尤永平传授为该论文研讨供给了胶质瘤构造标本和病例的预后随访数据。该研讨获得了国度天然迷信基金委、ub8娱乐官网国迷信院和国度重点研发打算的经费撑持。

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(供稿:曾益新/李新建研讨ub8娱乐官网)

 

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