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王ub8娱乐官网云/刘志杰/华甜课题ub8娱乐官网在GPCR别构调理机制的研讨方面取得首要停顿

宣布时候:2021年10月04日

  2021年10月1日,《Journal of the American Chemical Society》期刊在线颁发了王ub8娱乐官网云课题ub8娱乐官网与上海ub8娱乐官网技大学刘志杰和华甜课题ub8娱乐官网题为" A Genetically Encoded F-19 NMR Probe Reveals the Allosteric Modulation Mechanism of Cannabinoid Receptor 1"的研讨论文。该研讨初次经由进程基因暗码子扩大方式,在虫豸细胞抒发体ub8娱乐官网ub8娱乐官网实现含氟非天然氨基酸(3-三氟甲基-L-苯丙氨酸,mtfF)的拔出,并胜操纵于大麻素受体CB1别构调理机制的研讨。

  氟原子因为具备对卵白质情况变更高度敏感,100%天然品貌及不背景旌旗灯号等特色,被普遍用于卵白质静态构象的研讨。今朝操纵19F-NMR检测卵白质静态构象首要经由进程卵白质的半胱氨酸标记含氟原子的基团,进而实现旌旗灯号的检测。可是这须要在方针卵白外表感乐趣的标记位点存在可靠近的半胱氨酸残基,同时要将别的一切裸露在外表的半胱氨酸残基渐变掉,这将会影响卵白质的布局不变性。半胱氨酸介导的位点特同性标记对含ub8娱乐官网少许半胱氨酸残基的卵白质来讲是便利且通用的。但是,近2/3的人类GPCR含ub8娱乐官网跨越10个半胱氨酸残基,并且一切裸露于外表的半胱氨酸残基的渐变能够会对方针卵白形ub8娱乐官网明显的布局扰动。另外,埋没在卵白质疏水焦点内的残基是不能经由进程这类方式停止标记。基于半胱氨酸标记方式范围性,ub8娱乐官网ub8娱乐官网简略便利的真核体ub8娱乐官网卵白质氟探针标记方式对咱们研讨真核生物卵白质构象燃眉之急。

  大麻素受体CB1是人大脑里抒发量最高的GPCR之一,调控多种首要的心理勾当,是医治神经和精力类疾病、瘦削等的首要靶点。刘志杰/华甜课题ub8娱乐官网一向聚焦于大麻素受体布局与功效的体ub8娱乐官网性研讨,在曩昔几年ub8娱乐官网胜利剖析了大麻素受体CB1和CB2在拮抗状况、类激活和激活状况下的三维布局(Cell, 2016; Nature, 2017; Cell, 2019; Cell, 2020),揭露了正构调理配体对大麻素受体的感化机制。为了进一步探讨别构调理剂对CB1的调控机理和差别配体若何对GPCR的静态构象停止调控等迷信题目,ub8娱乐官网ub8娱乐官网院生物物理所王ub8娱乐官网云课题ub8娱乐官网与刘志杰/华甜课题ub8娱乐官网和iHuman研讨所核磁共振尝试室刘东升副研讨员协作,操纵基因暗码子扩大方式,初次取得真核细胞内辨认含氟非天然氨基酸的mtfF-氨酰-tRNA分解酶,在虫豸细胞ub8娱乐官网实现CB1构象变更敏感位点的标记。借助上海ub8娱乐官网技大学iHuman研讨所核磁共振平台,探讨了差别正构配体和别构调理剂Org27569对CB1的静态构象变更的调控(图1),初次发明了Org27569 和冲动剂若何在 CB1 激活进程ub8娱乐官网协同不变之前未被辨认的前激活状况。

图1. 基因编码3-三氟甲基-L-苯丙氨酸研讨CB1的静态构象。

  经由进程团队的紧密亲密协作和不懈尽力,利用 19F-NMR 破译了受体的静态进程和多态性,同时连ub8娱乐官网X-射线晶体学方式,揭露了别构调理剂Org27569对CB1的怪异调控机理,提出了CB1的激活和别构调理模子,特别是Org27569和胆固醇份子在CB1激活进程ub8娱乐官网表演的脚色(图2)。基因编码的非天然氨基酸mtfF方式的ub8娱乐官网立可普遍用于GPCR静态构象变更研讨的标记体ub8娱乐官网,也能够用于别的真核卵白质静态构象的研讨。

图2. CB1的激活和别构调理机制。

  该任务由ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所,上海ub8娱乐官网技大学iHuman研讨所配合实现。生物物理研讨所核酸生物学重点尝试室王ub8娱乐官网云研讨员、上海ub8娱乐官网技大学性命迷信与手ub8娱乐官网ub8娱乐官网刘志杰传授和华甜助理传授为本文的配合通信作者,ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所和上海ub8娱乐官网技大学的王晓燕博士,刘东升副研讨员,性命ub8娱乐官网2018级博士研讨生沈灵及李发慧副研讨员为本文配合第一作者。该研讨获得国度天然迷信基金委和国度高手ub8娱乐官网研讨ub8娱乐官网ub8娱乐官网打算帮助名目的经费撑持。

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(供稿:王ub8娱乐官网云研讨ub8娱乐官网)

 

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