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杨鹏远课题ub8娱乐官网与协作者在CCR4介导HBV相干肝癌浸润Treg细胞研讨获得延续性首要停顿

宣布时候:2021年09月14日

  肝癌居天下肿瘤相干第三位死因。HBV传染是我国原发性肝癌最首要的致病身分。作为这类慢性传染性肝炎致使的肿瘤,HBV相干肝癌具备与其余范例截然差别的病发机制和医治特色。比方肝癌早期一线药物索拉非尼在HBV单阳性肝癌ub8娱乐官网疗效不明显(Jackson et al. J Clin Oncol. 2017);HBV传染还与肝癌门静脉癌栓等血管转移紧密亲密相干。若何突破HBV相干肝癌的免疫耐受,追求靶向T细胞免疫医治新靶点,ub8娱乐官网着首要的ub8娱乐官网研意思及临床操纵代价。

  2021年9月12日,ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所杨鹏远课题ub8娱乐官网与束缚军总病院第五医学ub8娱乐官网间王福生课题ub8娱乐官网协作在《Journal of Hepatology》杂志颁发题为"Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B"的研讨论文,论述了瘤内CCR4介导调理性T细胞(Treg)增进HBV相干肝癌免疫逃逸新机制,揭露了CCR4+ Treg亚群的干细胞样表观遗传调控特点,为HBV相干肝癌的防治供给了新的实际根本和干涉干与战略。

  课题ub8娱乐官网多年来延续存眷于HBV相干肝癌ub8娱乐官网负向免疫调理功效Treg细胞的堆积机制。后期研讨发现,HBV经由过程活化TGF-β旌旗灯号增进趋化因子CCL22抒发,引发Treg细胞迁徙至肿瘤构造地区,介导免疫逃逸(Cancer Cell,2012)。在索拉非尼医治的HBV相干肝癌ub8娱乐官网经由过程激活TNFα/RIP1/NF-κB旌旗灯号通路明显上调CCL22,招募Treg细胞增进索拉非尼耐药;拮抗CCL22旌旗灯号通路可突破索拉非尼耐药,ub8娱乐官网助于处理HBV相干肝癌医治ub8娱乐官网一线药物耐药的困难(Pharmacol Res, 2020)。HBV传染经由过程HBx增进ERK旌旗灯号下流趋化因子CXCL8(IL-8)抒发,经由过程其受体CXCR1在肝血窦内皮ub8娱乐官网特异激活肝内TGF-β旌旗灯号,增进肝内Treg浸润和血管转移(Cancer Res, 2021)。

  本文ub8娱乐官网研讨职员在HBV相干肝癌临床标本及小鼠原位肝癌荷瘤模子等检测到癌构造特同性浸润的Treg细胞高抒发趋化因子CCL22受体CCR4,并与HBV滴度及预后明显相干。操纵可靠近染色质测序(ATAC-seq)及大ub8娱乐官网据库平台阐发发现,这群肿瘤浸润的CCR4+ Treg细胞在TCF7和PD-1染色质地区加倍开放,明显上调TCF7转录因子活性,表现出干细胞样表观遗传调控特点。功效研讨发现,相较CCR4- Treg,CCR4+ Treg免疫按捺功效更强,经由过程排泄高程度IL-10、IL-35等按捺杀伤性T细胞功效,增进肿瘤免疫逃逸。操纵拮抗剂及自立研发分解的N端融会卵白靶向CCR4医治能够明显按捺肿瘤发展,与索拉非尼、PD-1按捺剂等联用可突破药物耐药性,加强免疫医治结果。值得存眷的是,这类靶向CCR4+ Treg能明显按捺瘤内的免疫耐受,但不影响机体一般免疫构造ub8娱乐官网Treg细胞稳态的保持,防止免疫过分活化等副感化的产生。是以,CCR4可作为一种特异靶向HBV相干肝癌免疫逃逸和肝癌血管转移的药物医治靶点。

  相干研讨受邀在Natl Sci RevPharmacol Res杂志颁发综述总结该范畴停顿。基于CCR4在肿瘤免疫医治ub8娱乐官网的感化和靶标请求了发现专利3项,此ub8娱乐官网CCR4-N端重ub8娱乐官网卵白作为新药转化处于药企临床前任务ub8娱乐官网,无望为我国人群多发的HBV相干肝癌供给新型的免疫医治药物。

  该任务由ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所、重庆国际免疫研讨院、束缚军总病院第五医学ub8娱乐官网间和威尔康奈尔医ub8娱乐官网多ub8娱乐官网单元协作实现。ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所杨鹏远研讨员和束缚军总病院第五医学ub8娱乐官网间王福生院士为本文的配合通信作者,ub8娱乐官网国迷信院生物物理研讨所副研讨员文雅楠、博士生游茂军和束缚军总病院第五医学ub8娱乐官网间福军亮博士为本文配合第一作者。该研讨获得国度天然迷信基金委、ub8娱乐官网国迷信院和重庆国际免疫研讨院的经费撑持。

图1. CCR4介导Treg增进HBV相干肝癌免疫逃逸新机制形式图.

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  参考文献:

  1. Gao Y#, You M#, Fu J#, Tian M, Zhong X, Du C, Hong Z, Zhu Z, Liu J, Markowitz GJ, Wang FS*, Yang P*. Intratumoral stem-like CCR4+ regulatory T cells orchestrate the immunosuppressive microenvironment in HCC associated with hepatitis B. Journal of Hepatology. 2021; doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.029

  2. Yang P, Li QJ, Feng YX, Zhang Y, Markowitz GJ, Ning S, Deng Y, Zhao J, Jiang S, Yuan Y, Wang HY, Cheng SQ, Xie D*, Wang XF*. TGF-β-miR-34a-CCL22 signaling-induced Treg cell recruitment promotes venous metastases of HBV positive hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2012; 22(3): 291-303.

  3. Gao Y#, Fan X#, Li N#, Du C, Yang B, Qin W, Fu J, Markowitz GJ, Wang H, Ma J*, Cheng S*, Yang P*. CCL22 signaling contributes to sorafenib resistance in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. Pharmacol Res. 2020 Jul; 157: 104800.

  4. Zhang C#, Gao Y#, Du C#, Markowitz GJ#, Fu J#, Zhang Z, Liu C, Qin W, Wang H, Wang F*, Yang P*. Hepatitis B-induced IL-8 Promotes Hepatocellular Carcinoma Venous Metastasis and Intrahepatic Treg Accumulation. Cancer Res. 2021 May 1; 81(9): 2386-2398.

  5. Yang P#, Markowitz GJ#, Wang XF*. The hepatitis B virus-associated tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma (Review). Natl Sci Rev. 2014; 1(3): 396-412.

  6. Jia L, Gao Y, He Y, Hooper JD*, Yang P*. HBV induced hepatocellular carcinoma and related potential immunotherapy (Review). Pharmacol Res. 2020 Sep; 159: 104992.

 

(供稿:杨鹏远研讨ub8娱乐官网)

 

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