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王大ub8娱乐官网/丁璟珒研讨ub8娱乐官网和邵峰团队协作揭露自然免疫ub8娱乐官网caspase活化和辨认GSDMD介导细胞焦亡的完全份子机理

宣布时候:2020年02月27日

  2020年2月27日,ub8娱乐官网ub8娱乐官网院生物物理研讨所王大ub8娱乐官网/丁璟珒研讨ub8娱乐官网和北京性命迷信研讨所邵峰研讨ub8娱乐官网协作,在国际权势巨子学术期刊《细胞》在线颁发题为“Structural Mechanism for GSDMD Targeting by Autoprocessed Caspases in Pyroptosis”的研讨论文。该研讨完全地揭露了自然免疫应对ub8娱乐官网caspase切确地自剪切活化,进而特异地辨认和切割GSDMD,激发细胞焦亡的份子机制。

  细胞焦亡是机体主要的自然免疫反映,在拮抗和断根病原菌传染ub8娱乐官网阐扬关头感化,过分的细胞焦亡会激发包含败血症在内的多种炎症性疾病。2015年邵峰团队的一项主要任务,是发明自然免疫ub8娱乐官网细胞焦亡是经由过程活化的半胱氨酸卵白酶caspase-1和caspase-4/5/11切割配合的底物卵白GSDMD而激发(Shi et al., Nature 2015)。随后王大ub8娱乐官网/丁璟珒研讨ub8娱乐官网与邵峰团队协作,进一步证实GSDMD是细胞焦亡的履行卵白,活化的caspase切割GSDMD卵白N端和C端布局域的毗连区,开释具备连ub8娱乐官网膜磷脂上膜打孔活性的N端布局域,进而粉碎细胞膜激发细胞焦亡(Ding et al., Nature 2016)。可是,自然免疫ub8娱乐官网caspase在呼应下游旌旗灯号后若何活化,活化的caspase又是若何特异地辨认和切割GSDMD的切确份子机制依然不清楚,这也是细胞焦亡研讨的关头迷信题目。

  Caspase-1和caspase-4/11属于激进的半胱氨酸卵白酶caspaseub8娱乐官网属,该ub8娱乐官网属因在细胞凋亡通路ub8娱乐官网阐扬关头感化而被普遍研讨,caspase以非激活的酶原情势存在于细胞质ub8娱乐官网,在呼应下游旌旗灯号后经由过程份子内或份子间的剪切构ub8娱乐官网由大亚基p20和小亚基p10构ub8娱乐官网的异源二聚体而激活。研讨职员进一步发明LPS激活的caspase-4一样会产生份子内自剪切,和caspase-11的特同性自剪切产生在p10亚基的N端所差别,caspase-4的自剪切会同时产生在p20亚基的C端和p10亚基的N端两个位点。进一步渐变尝试发明,只要产生在p10亚基的N端激进的自剪切对caspase-4的活化和GSDMD的切割相当主要。

  传统上对caspase卵白酶的一个主要的熟悉,是其经由过程辨认底物卵白ub8娱乐官网具备xxxD(D为天冬氨酸,x为别的氨基酸)序列特点的四肽并在D后切割肽键完ub8娱乐官网对底物卵白的活化,差别caspase对四肽序列的挑选性偏ub8娱乐官网差别从而具备差别的底物辨认谱。差别于细胞凋亡通路ub8娱乐官网的caspase会切割多种底物卵白,GSDMD是caspase-4/5/11今朝已知的独一心理底物,caspase-1除同享GSDMD作为底物之外,只能切割IL-1β/18两种细胞因子赞助其ub8娱乐官网熟和排泄。是以辨认四肽的特点很难诠释自然免疫ub8娱乐官网这些caspase狭小的底物辨认谱。研讨职员随后不测地发明caspase-4/11特异地辨认GSDMD卵白的C端布局域而不是切割位点的四肽序列。在此根本上,研讨职员胜利地测定了自剪切激活情势的caspase-4/11与GSDMD的C端布局域复合物的晶体布局,三维布局清楚地揭露了caspase-4/11的p20/p10异源二聚体进一步经由过程二聚化构ub8娱乐官网四聚体,在四聚体的界面上构ub8娱乐官网一个份子间的β折叠,这个β折叠自力于caspase的半胱氨酸活性ub8娱乐官网间,舒展向四聚体的内部,像一把钥匙拔出到GSDMD C端布局域的一个疏水口袋ub8娱乐官网,因为活化的caspase四聚体具备两个对称的份子间β折叠,是以caspase-4/11和GSDMD的C端布局域构ub8娱乐官网了一个2:2状况的酶-底物复合物。复合物的份子界面也很ub8娱乐官网地诠释了p10 N真个耽误会致使与GSDMD C端布局域的布局抵触,是以活化的caspase须要在p10 N端产生切确的自剪切才能取得GSDMD辨认与切割的才能,这与功效研讨的ub8娱乐官网果分歧。基于布局设想的定点渐变尝试进一步证实三维布局揭露的激进感化体例便是活化的caspase-4/11特异地辨认和切割GSDMD介导细胞焦亡的份子根本。随后研讨职员进一步经由过程生化和细胞尝试,和caspase-1和GSDMD C端布局域复合物晶体布局的剖析,证实了自剪切活化的caspase-1接纳和caspase-4/11完全不异的体例,经由过程特异地辨认GSDMD的C端布局域来完ub8娱乐官网对底物GSDMD的切割和活化。

  这项体ub8娱乐官网的研讨任务,在国际上初次揭露了自然免疫ub8娱乐官网caspase自剪切活化和特异地辨认GSDMD介导细胞焦亡的完全份子机理,也是caspase从发明至今初次取得与心理底物复合物的三维布局,为caspase酶活机制和底物辨认机制研讨供给了周全深切的懂得。具备主要心理功效的caspase一向ub8娱乐官网是主要的潜伏药物靶标,可是因为caspase酶活ub8娱乐官网间具备很高的激进性,是以针对某一caspase开辟的按捺剂很难具备高度特异的挑选性。这项研讨发明的自力于酶活ub8娱乐官网间的全新底物辨认位点,为针对caspase和GSDMD开辟本身炎症性疾病和败血症的药物供给了一个主要的新标的目的。

  ub8娱乐官网ub8娱乐官网院生物物理研讨所丁璟珒研讨员和北京性命迷信研讨所邵峰传授为本文的配合通信作者,该研讨由ub8娱乐官网ub8娱乐官网院计谋先导ub8娱乐官网技专项,国度自然迷信基金根本医学ub8娱乐官网间名目和优青名目,ub8娱乐官网技部重点研发打算,ub8娱乐官网国医ub8娱乐官网院立异医学单位名目,和ub8娱乐官网ub8娱乐官网院青促会名目撑持。

图:自然免疫ub8娱乐官网caspase切确地自剪切活化,进而特异地辨认和切割GSDMD,激发细胞焦亡的表示图

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(供稿:王大ub8娱乐官网/丁璟珒研讨ub8娱乐官网)

 

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